در یک پیشرفت، شبکه عصبی “توضیح” می دهد که چگونه یک آنتی بیوتیک جدید پیدا کرده است

چه چیزی ChatGPT و آنتی بیوتیک ها را به هم متصل می کند؟

تاریخ یک پاسخ عجیب دارد: 1944. در آن سال، دانشمندان اولین شبکه عصبی مصنوعی را پیشنهاد کردند، فناوری که بعدها منجر به تولد سیستم‌های یادگیری عمیق و هوشمند مصنوعی مانند ChatGPT شد. در همان سال، زیست شناسان استرپتومایسین، اولین آنتی بیوتیک آمینوگلیکوزید جهان را کشف کردند. به زودی درمان بیماری های تهدید کننده زندگی مانند سل را متحول خواهد کرد.

امروزه ما ارتباط عمیق تری بین یادگیری عمیق و آنتی بیوتیک ها داریم. در مقاله دسامبر 2023 در طبیعتدانشمندان گزارش داده اند که دسته جدیدی از آنتی بیوتیک ها را با استفاده از نوعی یادگیری عمیق کشف کرده اند که توجه بیشتری را به خود جلب کرده است.

طبق مقاله آنها، آخرین کلاس ساختاری شناخته شده آنتی بیوتیک ها در سال 2000 گزارش شد. بنابراین کار آنها به انتظار چندین دهه برای کلاس جدید پایان داد.

محققان از مؤسسه Broad، Integrated Biosciences Inc.، مؤسسه Wyss برای مهندسی الهام گرفته از بیولوژیکی، و موسسه تحقیقات پلیمری لایبنیتس بودند.

“تقویت توسعه دارو”

برخلاف رویکردهای قبلی که از یادگیری عمیق برای کشف داروهای جدید استفاده می‌کردند، محققان گفتند که قادر به شناسایی نقش‌های شیمیایی – که از نظر فنی زیرساخت‌ها نامیده می‌شوند – مدل آنها برای بررسی اینکه آیا یک ترکیب معین می‌تواند یک آنتی‌بیوتیک باشد یا خیر، شناسایی کنند. آنها نوشتند که این مدل آنها را “قابل توضیح” کرد.

این تیم همچنین اثربخشی دو ترکیب از این کلاس جدید از آنتی‌بیوتیک‌ها را در موش‌های آلوده به مقاوم به متی سیلین نشان داد. استافیلوکوکوس اورئوس (MRSA). عفونت MRSA مسئول بیش از 100000 مرگ انسان در سال 2019 بوده است.

آمیتش آناند، زیست‌شناسی که متابولیسم باکتری‌ها را در مؤسسه تحقیقات بنیادی تاتا، بمبئی مطالعه می‌کند، این مطالعه را به دلیل پیشرفت «درک ما در تحقیقات آنتی‌بیوتیکی خاص» و ارائه «الگویی گسترده‌تر برای تقویت استراتژی‌های توسعه دارو» تحسین کرد.

محقق هوش مصنوعی وینیت بالاسوبرامانیان، استاد علوم کامپیوتر و مهندسی در IIT حیدرآباد، این مطالعه را “تأثیرگذار” خواند. او گفت: “توانایی جداسازی زیرساخت هایی که دارای خاصیت آزمایش شده خاصی هستند ممکن است در درک علمی و همچنین تسریع تلاش های کشف دارو بسیار مهم باشد.”

یادگیری عمیق، خودتان را توضیح دهید

تمام شبکه های عصبی مصنوعی از نورون های مصنوعی ساخته شده اند. اینها الگوریتم هایی هستند که یک ورودی دریافت می کنند، یک محاسبات را انجام می دهند و خروجی را رله می کنند. شبکه های عصبی یادگیری عمیق دارای سه یا چند لایه از این نوع “نرون ها” هستند.

استفاده از این شبکه های عصبی برای پیش بینی دو مرحله دارد: آموزش و آزمایش. در آموزش، شبکه با مقدار زیادی ورودی مشروح ارائه می شود. به عنوان مثال، اگر شبکه برای شناسایی تصاویر گربه ها آموزش دیده باشد، بسیاری از این تصاویر با عنوان “گربه” ارائه می شود.

در طول آزمایش، تصاویری خارج از مجموعه داده ورودی به شبکه نشان داده می‌شود، به عنوان مثال یکی از گربه‌هایی که شبکه در طول آموزش با آن‌ها مواجه نشده است و دیگری از یک سگ. اگر شبکه بتواند اولی را به طور دقیق به عنوان «گربه» و دومی را به عنوان «غیر گربه» طبقه بندی کند، گفته می شود که شبکه «یاد گرفته است».

در اکثر شبکه‌های یادگیری عمیق، محققان قادر به شناسایی جنبه‌های ورودی جدید شبکه برای ارزیابی خود نیستند. این بیشتر مدل های یادگیری عمیق را به یک جعبه سیاه تبدیل می کند.

از سوی دیگر، شبکه گزارش شده در مطالعه جدید قابل توضیح بود که برعکس است. به گفته پروفسور بالاسوبرامانیان، این شبیه “یک مدل یادگیری عمیق است که تصویری مانند تصویر گربه را پیش‌بینی می‌کند و سپس توضیح می‌دهد که کدام پیکسل‌ها در تصویر به مدل کمک می‌کنند تا این پیش‌بینی را انجام دهد”.

این در کشف آنتی بیوتیک قابل توجه است. اگر یادگیری عمیق بتواند آنتی بیوتیک های بالقوه و همچنین توضیح چه زیرساخت هایی ممکن است به فعالیت آنتی بیوتیکی آن کمک کند، دانشمندان می توانند ترکیبات را با این زیرساخت ها سریعتر سنتز و آزمایش کنند.

پیش بینی ها و دلایل منطقی

فلیکس وانگ، محققی در مؤسسه Broad، یکی از بنیانگذاران Integrated Biosciences و نویسنده اصلی مقاله، با الهام از باز کردن “جعبه سیاه”، شروع به غربالگری تجربی بیش از 39000 ترکیب برای توانایی آنها در مهار رشد کرد. S. aureus. نویسندگان نوشتند که این ها حاوی «معروف ترین آنتی بیوتیک ها، محصولات طبیعی و مولکول های ساختاری متنوع بودند». آنها در نهایت 512 ترکیب را در فهرست نهایی قرار دادند.

سپس تیم یک شبکه عصبی گراف (GNN) را بر روی این مجموعه داده آموزش داد. یک GNN اتم ها را به عنوان “گره” و پیوندهای بین آنها را به عنوان “لبه” در یک نمودار ریاضی نشان می دهد.

در حین جستجوی آنتی بیوتیک، محققان مراقب هستند ترکیباتی را انتخاب کنند که به سلول های انسانی آسیبی نرسانند. محققان با آزمایش 512 ترکیب فعال روی سلول های انسانی رشد یافته در آزمایشگاه، 306 ترکیب را یافتند که با این معیار مطابقت دارند. این تیم همچنین GNN های دیگر را برای شناسایی ترکیبات سیتوتوکسیک آموزش دادند.

در مرحله آزمایش، GNN ها در معرض یک پایگاه داده با بیش از 1.2 کرور ترکیب قرار گرفتند و شبکه ها 3646 ترکیبی را شناسایی کردند که می توانند آنتی بیوتیک باشند.

محققان فرض کردند که GNN ها پیش بینی های خود را بر اساس زیرساخت های یک مولکول انجام می دهند. (به عنوان مثال، چندین آنتی بیوتیک دارای زیرساخت هایی به نام حلقه های بتالاکتام هستند.) تیم این زیرساخت ها را مستقیماً مسئول خاصیت آنتی بیوتیکی یک ترکیب «منطقی» نامیدند.

با استفاده از یک الگوریتم متفاوت، این تیم منطق 3646 ترکیب را تعیین کردند – از جمله ترکیباتی که قبلاً شناخته شده بودند مانند حلقه های بتالاکتام، سفالوسپورین، و حلقه های دو حلقه ای کینولون.

در مقابل MRSA و VRE

در حین تعیین منطق برای 380 ترکیب از مجموعه 3646، این تیم برخی از آنها را یافت که قبلاً گزارش نشده بود و GNN ها پیش بینی کردند که می توانند خواص آنتی بیوتیکی را به مولکول ها بدهند. یکی از این دلایل منطقی بود ن-[2-(2-chlorophenoxy)ethyl]آنیلین (در زیر نشان داده شده است). در آزمایش‌های بیشتر، دو ترکیب حاوی این منطق با تغییر غلظت یون‌های هیدروژن در غشای سلولی باکتری، رشد کشت‌های MRSA را مهار می‌کنند.

شایان ذکر است، این ترکیبات همچنین در برابر انتروکوک‌های مقاوم به وانکومایسین (VRE) موثر بودند، یک باکتری مسئول بیش از 5400 مرگ در ایالات متحده در سال 2017.

در نهایت، تیم یک ترکیب را در مدل‌های موش عفونت‌های پوست و ران مرتبط با MRSA آزمایش کردند و دریافتند که به طور موثری میزان عفونت را کاهش می‌دهد.

نتایج به این معنی است که تیم می‌تواند آزمایش‌های بیشتری را برای تعیین پتانسیل آن‌ها به عنوان آنتی‌بیوتیک علیه MRSA انجام دهد. به گفته پروفسور بالاسوبرامانیان، “مطالعات و مراحل بسیاری قبل از اینکه یک دارو واقعاً برای استفاده ترجمه شود، وجود دارد”.

به خلاء

سهم کلیدی این مطالعه در توضیح دادن رویکردهای یادگیری عمیق برای کشف دارو است. پروفسور بالاسوبرامانیان گفت که این مهم است “به خصوص اگر این روش در بین دسته های دارویی قابل تکرار باشد”.

دکتر وانگ گفت که تیم اکنون در حال استفاده از منطق زیرساختی برای طراحی آنتی بیوتیک های جدید است. همچنین این رویکرد در مورد داروهای دیگر، از جمله داروهایی که به طور انتخابی سلول های پیر را می کشند و در نتیجه از بروز چندین اختلال مرتبط با افزایش سن جلوگیری می کند، استفاده می شود.

پروفسور بالاسوبرامانیان همچنین یک نقطه ضعف را در مطالعه جدید مطرح کرد: اینکه محققان قابلیت توضیح سیستم خود را ارزیابی کرده بودند. بعد از آنها خاصیت آنتی بیوتیکی برخی ترکیبات را پیش بینی کرده بودند.

در نتیجه، هر گونه خطا در تحلیل تبیین پذیری منجر به «یک هرگز [knowing] پروفسور بالاسوبرامانیان توضیح داد که آیا روش اصلی یادگیری عمیق بر روی زیرساخت‌های اشتباه متمرکز شده است یا اینکه تحلیل بعدی نادرست بوده است.

به عنوان جایگزین، او پیشنهاد کرد که محققان می‌توانند توضیح‌پذیری را به طور ضمنی در مدل‌های یادگیری عمیق خود بگنجانند – جهتی که گروه او در IIT حیدرآباد در حال بررسی آن بوده است. به گفته او، این شبیه “آموزش مدل برای یادگیری پیش بینی از طریق استدلال، که قوی تر است” است.

سایانتان داتا روزنامه نگار علمی و عضو هیئت علمی دانشگاه کرا است. آنها در @queersprings توییت می کنند.